阿尔茨海默病重新定义？双重朊蛋白病，带来治疗思路的末日

阿尔茨海默伤寒，就是我们又叫的老年性痴呆，这是一个千亿高至的市场，十分诱人，而且已20年来，不足化疗性药品了（PS：国内绿谷母公司了一个药品）。尤其最近5年，大量基于Aβ，Tau靶点的创药品物，全部折戟沉沙，让人看不到曙光！听闻报道：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默伤寒的药企和药理学统计数据解读。不少人怀疑：难道有别于对阿尔茨海默伤寒的层面与Aβ有关，难道根本组态是错的？

同类型，诺奖得主Stanley B. Prusiner他的团队在《科学转化药学》杂志上发文[1]，以同类型技术探测了百余份全人类人脑标本，挖掘出阿尔茨海默伤寒（AD）患者诱发不存在β淀米粉样抗原和tau抗原的噬伤寒毒基本。而且无聊的是，年轻患者诱发的tau噬伤寒毒程度更高，40岁患者约是90岁患者诱发程度的32倍！

如果AD是一种双重噬抗原伤寒，伤寒理方面由噬伤寒毒引致，淀米粉抗原黑褐色和骨骼肌纤维无法解释都只是噬伤寒毒的“遗骸”，那么现有的化疗探索或许将步入一次天翻地覆的变化。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在话说这个研究工作之前，我们先来话说话说噬伤寒毒吧。

预估大家都还记得年末那段谈牛唏嘘的日子。疯牛伤寒之可怕，在于它短时间内的传染病意志力、顽强的生存意志力和难以探测的控制能意志力。这几点从发现者名字“噬伤寒毒”这个单词开始就没太大变化。

作为一个人普遍认为独树一帜的奇葩“爬虫类”，噬伤寒毒简直天下无敌了。首先它只是一团抗原，只凭自身就能让正时常抗原伤寒变，全然厌恶中心法则；其次噬伤寒毒确实要用，它稳定得确实用时常规工具破坏，甚至还能在环境中积累；最后，探测它很困难，消化道有点总长了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对噬伤寒毒和噬抗原PrP的研究工作给予了医学奖神经科或药学奖。PrP即是疯牛伤寒的罪魁祸首，它引起的其他疾伤寒值得注意在其他爬虫类中的传染病性粒状脑伤寒（TSEs），以及全人类中的克雅氏伤寒（CJD）。

噬伤寒毒引致的粒状人脑

图源 | wiki

但Prusiner普遍认为，PrP不似乎是唯一的噬伤寒毒，信服还有其他的噬伤寒毒和都可的疾伤寒不存在。

都有，骨骼肌退行性疾伤寒。

根据假定，噬伤寒毒所称的是由宿主序列的抗原质的特殊构象，拥有自我猎食能意志力[2]。那骨骼肌退行性疾伤寒可能很怀疑了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森伤寒的α-神经节核抗原，不就是疯拉链、疯再生、疯要用惨死脑线粒体这么个技击么。

事实上，可能有不少研究工作要用出结果，Aβ和tau抗原可以在实验爬虫类彼此之间相互传染病，所以发现者们也把AD叫成噬伤寒毒样疾伤寒。不过也是因为只在实验室内都看着传染病，表象中没伤寒例，所以这个“样”文变差换成。

药理学可能再一就来了。

2016年前后，两个科研院所他的团队分别挖掘出，给予过硬脑膜移植[3]和尸源生总长激素化疗的患者，惨死擦伤内消失了大量的Aβ沉淀。是年末的化疗，让他们被Aβ传染病了。

tau抗原

白光着色真是全人类科学史上的无与伦比发明！！

图源 | wiki

Prusiner提出的假设是，Aβ和tau抗原实际上是两种噬伤寒毒，AD是一种双重噬抗原伤寒，只是这两种噬伤寒毒攻击性还算强、猎食较慢，所以疾伤寒方面很较慢罢了。

为了可验证这个假设，最清晰的自然地是直接数值一下这俩“伤寒毒”的效价。放以前这是个不太似乎的事儿。以前研究工作Aβ和tau抗原扩散都是用爬虫类模型，耗时很总长，似乎得几个年底。在这个短周期上，举例来话说是确实的。

这次，研究工作者用了一种新技术，能够在线粒体中顺利进行分析，短短三天就可以探测出噬伤寒毒程度，使举例来话说成为似乎。

这个工具挺简练的。先给线粒体内都的正时常抗原连到黄绿色白光抗原，正时常情形下肥胖线粒体可能会发挥出分量的淡黄绿色，但经过噬伤寒毒感染，抗原们就可能会梦魇结团，显微镜下可以看着明亮的黄绿色白其中心。直接举例来话说其中心的分布，就可以数值出伤寒毒的社区活动高强度了。

反复

肥胖线粒体（直下） 噬伤寒毒线粒体（直）

研究工作者合共拿到了一百多份人脑结果显示，其中10份就其骨骼肌系统疾伤寒幸存者患者的空白解读，7份来自复合核上性麻痹（PSP）患者，3份来自神经节基底膜复合（CBD）患者，37份来自散布性AD患者，47份来自家族性发伤寒AD患者，3份来自脑淀米粉样血管伤寒（CAA）患者，8份来自多系统变小（MSA）患者。

这么话说伤寒名似乎相比较陌生，换个角度，PSP、CBD是tau抗原伤寒，CAA是Aβ伤寒，AD两种伤寒理抗原都有，MSA则是α-神经节核抗原伤寒（α-Syn）。

把这些人脑结果显示制成匀浆分别探测三种抗原噬伤寒毒活性便，结果倒就其时常细密的。该是tau抗原伤寒，那么就只有tau噬伤寒毒活性；该是Aβ伤寒，就Aβ噬伤寒毒为人所知；AD两种噬伤寒毒都有，除MSA都有谁也不腊α-Syn噬伤寒毒的事儿。

PSP和CBD（蓝），散布AD（红），家族发伤寒AD两类多种不同基因型（樱桃、深蓝），散布CAA（青色），家族发伤寒CAA（米粉），解读（雀）

而且在检查其他腊扰考量的时候，研究工作者们挖掘出了一个很无聊的好事。AD患者诱发噬伤寒毒的活性，和患者的成年人是成反比的！假定幸存者成年变大，噬伤寒毒反而更加不为人所知。

直下Aβ直tau

研究工作者也考虑到，这个差异似乎和基因表达程度本身也是有关的，所以又分别探测了Aβ和tau抗原的各种可纤、不可纤基本的程度。

Aβ的两种短肽和未经水解的APP抗原，虽然幅度不大，但也是保持随成年人增总长增高的。

Tau抗原就众所周知了。

首先，总的可纤性tau抗原程度和成年人没的关系；其次，总不纤性tau抗原随成年人增总长增加；再次，tau噬伤寒毒活性随成年人增总长增高；最后，不纤性磷酸化tau抗原（p-tau）——被普遍认为与药理学导致程度有关——随成年人增总长增高。

根据研究工作者的数值，tau噬伤寒毒和p-tau的半衰期大概是十年。举个事例，一个40岁伤寒惨死的人，诱发tau噬伤寒毒的程度可能会是90岁惨死者的32倍。

不可纤tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是话说啊，疾伤寒方面这个好事，跟噬伤寒毒活性的关系相比较大，和再加了多少骨骼肌纤维无法解释似乎没啥的关系啊！

按这个自觉，针对β淀米粉抗原黑褐色和骨骼肌纤维无法解释的化疗就是……

把全人类的统计数据和果蝇对比一下，结果也是很众所周知的。研究工作者记录了两种AD果蝇模型的诱发情形，大体是这样的：果蝇6-9个年底大时消失骨骼肌伤寒理学患者，200-300天探测到噬伤寒毒活性，390天大概开始消失淀米粉抗原黑褐色，732自是噬伤寒毒活性仍在进一步提高。

就……我也不一切都是到话说啥。

总被AD愤慨，实在是我们对AD太无知。不话说别的，研究工作得最深的这两种抗原，至今功用仍有争议性，特别是Aβ的作用，众话说纷纭。有的研究工作者普遍认为，Aβ的沉积层根本无关紧要；有的研究工作者普遍认为，可纤性Aβ有着一定的毒性；有的研究工作者普遍认为，Aβ疑问在引发tau抗原的错误拉链。

各有各的众话说纷纭，也各有各的支持依据。

那么我们能要用的，也就是随时被颠覆层面的立即了。

回应学术性争议性的时候，Prusiner时常引用骨骼肌发现者Bernard Katz的一句话：“有种发现者，如果有得选，宁愿用威尔森的也须要他的该词！”[4]

希望你们也忘记不要被假定。

编辑天上叨叨

我就在一切都是啊，噬伤寒毒这么牛逼，甚至能有伤寒惨死爬虫类→有机质→植物→其他爬虫类这种传播除此以外，一般般的商科条件变化都要用不惨死，你们话说再过个多少年，可能会不可能会有机质水源大面积被噬伤寒毒污染呢……一切都是到了不少废土文学……

这就是另一个科幻恐怖讲述了

参考资料：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.